Behandlung der Patienten mit Herzinsuffizienz/Kontroverse um COMET-Studie
Gibt es den besseren Betablocker?

Wer sich um die Therapie von Patienten mit Herzinsuffizienz müht, hörte die Botschaft gern: Es gibt einen unter den drei für Herzinsuffizienz zugelassenen Betablockern, der das Leben der Patienten um weitere 1,4 Jahre verlängert – zusätzlich zum bisher bekannten Therapie-Effekt. Doch gleichzeitig überrascht diese Botschaft. Ist der Unterschied zwischen den Substanzen so groß? Und vor allem: Ist jetzt nochmals eine Optimierung der Therapie durch Auswahl der überlegenen Substanz nötig? Steht erneut ein Paradigmenwechsel ins Haus?
Unter den drei bisher als gleichwertig angesehenen Betablockern bei Herzinsuffizienz gibt es offenbar einen, der besser ist als ein anderer. Das ist kürzlich aus der COMET-Studie hervorgegangen. Bei dem Metoprolol überlegenen Carvedilol handelt es sich um einen nicht-selektiven Vertreter der Substanzklasse – eine verblüffende Einsicht! - war man doch bisher von der Bedeutung der beta-1-Selektivität für die Wirksamkeit der Substanzklasse überzeugt. In der COMET-Studie ist nun ein Mortalitätsunterschied im Vergleich durch den nicht-selektiven Betablocker aufgefallen. Ist Nicht-Selektivität also besser als Selektivität? 3029 Patienten waren in die Studie aufgenommen worden. Alle Regeln einer kontrollierten Studie wurden eingehalten. Kein Grund also von einer Benachteiligung anderer Substanzen zu sprechen. Nichts ist mit der COMET-Studie über den dritten Betablocker im Bunde, das Bisoprolol, gesagt. Bisoprolol ist – ähnlich wie Metoprolol – eine Beta-1-selektive Substanz. Was käme aus einem Vergleich mit dieser Substanz heraus? Steht Bisoprolol auf der Verlierer-Seite? Fragen über Fragen!
Wo von Verlierer und Sieger die Rede ist, muss allerdings auch nach den Spielregeln und der Fairness gefragt werden. COMET ist, das wurde bei einem internationalen Heart Failure Meeting Ende Mai in Straßburg der Fachwelt klar – eine methodisch saubere Studie, die inzwischen sogar an prominenter Stelle (The Lancet, 5. 7. 2003) publiziert und beim europäischen Kardiologentreffen in Wien diskutiert worden ist.
Trotzdem war in der wissenschaftlichen Diskussion mehrfach von Fairness die Rede – einem Begriff, der eher im Sport als in der klinischen Medizin zu Hause ist. Die Frage, ob es sich um eine faire Studie handelt, entzündete sich an der verwendeten Formulierung des Metoprolol. Ein langwirksames Molekül des Carvedilol stand in der Studie gegen ein kürzer wirksames. Andererseits wurden äquipotente Dosierungen, die den gleichen Grad einer Betablockade erreichen, im Verhältnis 1 zu 2, also 50 mg Carvedilol im Vergleich zu 100 mg Metoprolol für die Kopf-an-Kopf-Studie gewählt. Auch die de facto erreichte Dosierung lag im richtigen Verhältnis eins zu zwei. Sind Zweifel an der Fairness deshalb überhaupt angebracht?
Professor Thomas F. Lüscher aus Zürich hatte beim europäischen Kardiologenkongress in Wien bei der Hot-Line-Session nach der Vorstellung der COMET-Studie durch Studienleiter Professor Philip Poole-Wilson den Part des Diskutanten übernommen.
Er bot eine Erklärung für den möglichen Zusatznutzen: Carvedilol blockiert nicht nur beta-1 und –2, sowie alpha-1-Rezeptoren, sondern es verfügt auch über antioxidative Eigenschaften. Im Kontext des oxidativen Stress bei Herzinsuffizienz könnte dies von Bedeutung sein.
Das Studienprotokoll hielt er für gut ausbalanciert, es verfüge über eine ausreichend große Population und biete deshalb ein reales Ergebnis. Die eigentliche Frage, so Lüscher, laute: Sind die Dosierungen hinsichtlich ihrer Betablockade vergleichbar? „Jeder Pharmakologe wird das bei dieser Studie intensiv diskutieren“, lautete Lüschers diplomatische Formulierung. Es gebe vom Metoprolol zwei arzneilich genutzte Formulierungen, das Tartrat und das Succinat. Die schnell freisetzende Formulierung habe möglicherweise Nachteile im Vergleich zum Succinat. Auch wurde in MERIT-HF, der Zulassungsstudie für Metoprolol, eine höhere Dosierung des Metoprolol verwendet als bei der Vergleichssubstanz in COMET.
Für ihn war deshalb die Frage offen, ob in COMET der gleiche Grad an Beta-1-Blockade mit Metoprolol erreicht worden ist wie in der MERIT-HF-Studie. Das sei entscheidend, wenn man den Zusatzeffekt durch das Carvedilol bewerten will.
Anhaltspunkte zur Beurteilung der Betablockade bietet die Pulsfrequenz in den beiden Studiengruppen. Hier zeigte sich im Schnitt ein Unterschied von 1,6 Herzschlägen pro Minute in Ruhe. Daten über eine Herzfrequenz unter Belastung liegen nicht vor – eigentlich das Verfahren für die zweifelsfreie Beurteilung der Betablockade. Auch bestand dieser Unterschied beim Puls nur in den ersten Wochen der Studie. Deshalb die Frage: Kann ein so geringer Unterschied in einer frühen Phase der Studie den großen Unterschied beim klinischen Endpunkt erklären?
Das hielt Lüscher für unwahrscheinlich. Mehr ins Gewicht fielen nach seiner Ansicht die Unterschiede in der Höhe des Blutdrucks der Patienten. „Sogar kleine Unterschiede beim Blutdruck von zwei bis drei Millimeter systolisch können große klinische Unterschiede bewirken“. Ein Beispiel sei die schwarze Bevölkerung in der ALLHAT-Studie. Hier hatte ein ähnlich kleiner Unterschied für eine relative Risikoreduktion der Schlaganfall-Ereignisse um 30 Prozent gesorgt. Doch diese Beobachtung aus ALLHAT könne nicht auf COMET übertragen werden, weil bei den Todesursachen in COMET kein Schwergewicht auf dem Schlaganfall lag. Der hatte nur einen geringen Anteil an den Todesursachen. Die Subgruppen-Analyse ergab zudem einen Effekt in allen Patientengruppen – egal ob Diabetiker, Hypertoniker oder hohes NYHA-Stadium. Mit dem Schlaganfall könne ein Unterschied in der Mortalität nicht erklärt werden. Auch unerklärlich für Lüscher: Wie kann die Mortalität verringert werden, ohne dass die Hospitalisierungsrate beeinflusst wird? COMET ist die erste Herzinsuffizienz-Studie in der dies der Fall ist. 17 Prozent relative Risikoreduktion in der Mortalität ohne Verringerung der Krankenhauseinweisungen. „Zwei pharmakologisch nicht gleiche Substanzen wurden in einer excellenten und gut designten Studie mit einander verglichen.“ Auf diese Formel brachte Lüscher die Diskussion. Und: „Es muss anhand von weiteren Studien entschieden werden, ob diese Untersuchung fair war – im eigentlichen Sinne“. Mit diesem Resumee hatte Lüscher aber auch die versammelte Ärzteschaft ohne praktische Handlungsanweisung und damit allein gelassen. Denn das, was jeden im Saal bewegte, war die Frage: Muss ich nun meine Therapie bei den Herzinsuffizienz-Patienten umstellen, die Metoprolol erhalten?
In die Bresche sprang hier Professor Karl Swedberg aus Göteborg, einer der Studienleiter von COMET. Er vertrat in einer anderen Veranstaltung auf dem ESC in Wien eine klare Meinung: Wenn ein Herzinsuffizienz-Patient Metoprololtartrat erhält – und das ist derzeit etwa die Hälfte der Metoprolol-Verschreibungen – dann sollte zu Carvedilol gewechselt werden. Hier gebe es nach COMET keinen Spielraum für Diskussionen mehr. Erhält ein Patienten die in MERIT-HF genutzte Studiendosierung des langwirksamen Metoprololsuccinat in Höhe von 150 bis 200 mg, dann würde er an der Therapie nichts ändern. Bei diesen Patienten ist mit einem Zusatzeffekt wohl nicht zu rechnen. In den nächsten Richtlinien, so Swedberg, müsse nach dem augenblicklichen Stand der Dinge zumindest eine Anmerkung enthalten sein, dass Carvedilol im Vergleich zu Metoprolol keine Nachteile vorzuweisen hat. Rainer Klawki

Betablocker bei Herzinsuffizienz
Zugelassen sind etwa:

Carvedilol
(Dilatrend, Roche//
Querto, Altana)

Bisoprolol
(ConcorCor, Merck)

Metoprolol
(Beloc-Zok, AstraZeneca)

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